民国初年，百年老店尚春堂大药坊在佛山声名显赫，医术高超的名医杜参（杜燕歌饰）掌管尚春堂，远近驰名。杜参膝下无子，唯一冰雪聪明的女儿杜佳期（钟嘉欣饰）自小在父亲的耳濡目染下，熟识药理，并有一颗济世为怀的仁爱之心。佳期与佛山市长长子庄继祖（黄浩然饰）婚期在即，这桩强强联姻在佛山市一时间传为佳话。婚期临近，佳期不顾婚前禁忌与继祖赶往贫民窟金玉里，阻止贫民以鼠入药。外表市侩的倒卖商人丁一元（陈展鹏饰）偶遇天性善良的佳期，为其找回被盗的新婚项链。岂料继祖回家后，便身感不适，原来他与大批市民都感染上了春瘟。杜参为了不耽误婚期，冒极大危险研制药劲猛烈的“九九正气丸”，并免费派发给市民医治春瘟。在此期间，佳期慢慢发现不羁浪子一元，其实重情重义，不禁对其心生敬意。新婚前日，继祖病发身亡，市长父亲庄敦儒难平丧子之痛，不仅查封了尚春堂，并将杜参关入牢中。庄敦儒次子庄继宗（黄浩然饰）留学归来本欲参加大哥婚礼，却获此晴天霹雳。年轻气盛的的继宗势要查出真相，还杜家一家清白。

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某朝末年，倭乱四起，宦官专权，东厂曹公公勾结倭寇，残害中原武林，意欲谋反。长海对外身份是鹊刀门掌门，实则是秘密抗倭组织成员，除了剿灭倭寇，另一项重要任务就是查出勾结倭寇的朝中汉奸。而同时曹公公也发现有反对自己的武林人士存在，暗中派人监视武林各门派的一举一动。因要掩人耳目，并同时进行秘密任务，西门长海（赵本山饰）找到远在家乡的孪生兄弟西门长在（赵本山饰），让他冒充自己。虽是孪生兄弟，西门长海和西门长在兄弟俩的个性和人生道路完全不同，弟弟是英雄虎胆的一代大侠，哥哥则是胆小懦弱的市井伙夫。面对弟弟的请求，胆小怕事的西门长在一万个不答应，奈何顶住了弟弟长海的威逼利诱，却顶不住弟弟许诺给他找个“老伴”的色诱，于是半推半就的同意冒名顶替。就这样，西门长在稀里糊涂的从一个掌勺摇身一变成为掌门，进入了光怪陆离的武侠世界。西门长在来到人生地不熟的鹊刀门，想要冒充弟弟，首先遇到的第一关，就是要骗过弟弟长海身边的几位亲人：呆傻木讷的大徒弟郝盟（程野饰）和性如烈火的叶四娘（葛珊珊饰），鲁莽冲动的二徒弟赵德柱（宋晓峰饰），当然最难的是弟弟的女儿西门柔（历晓贺饰）。西门长在本来想低调蒙混过关，不料树欲静却风不止，各自风波接踵而来，天池帮帮主高大毛（宋小宝饰），五毒教教主等人纷纷找上门来，最危险的是，西门长在引起了东厂曹公公（杨树林饰）的注意和怀疑！

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